В конце 1967 года после гибели родителей мальчик переезжает жить к бабушке. Та вскоре замечает, что в их городке отираются ведьмы, которые не прочь превратить её внука в какое-нибудь животное, поэтому решает спрятаться в самом шикарном отеле Алабамы, где работает её кузен. Бабуля думала, что там они встретят только скучающих богатых постояльцев, но именно в этом отеле решает устроить тайный шабаш Величайшая Самая Главная Ведьма.

История начинается с таинственного исчезновения частного детектива Гарри Гудмана, расследовать которое предстоит его 21-летнему сыну Тиму. Помощь в расследовании ему окажет бывший партнер отца, болтливый детектив Пикачу, который является загадкой даже для себя самого. Обнаружив, что они каким-то фантастическим образом способны общаться друг с другом, Тим и Пикачу отправляются за уликами по неоновым улицам Райм Сити – современного разросшегося мегаполиса, где люди и покемоны живут бок о бок. Парочка встречают самых разнообразных покемонов и раскрывают ужасный заговор, который способен разрушить это мирное сосуществование и стать угрозой для всей вселенной покемонов.